pISSN : 1226-4709 eISSN: 2465-8278
Open Access, Peer-reviewed
pISSN : 1226-4709 eISSN: 2465-8278
Open Access, Peer-reviewed
Dong Hyun Lee,Hyun Chang Ko,Ji Eun Lee
http://dx.doi.org/10.17966/KJMM.2015.20.4.83 Epub 2016 January 04
Abstract
Background: Fungal keratitis is common cause of corneal infection. If not diagnosed and treated promptly and effectively, significant damage can occur.
Objective: To investigate the clinical manifestations and risk factors for treatment failure in fungal keratitis.
Methods: A total of 23 patients with fungal keratitis, who were diagnosed by clinical findings, smears, and cultures and followed up for at least 6 months, were studied retrospectively. Age, sex, previous history of trauma, corticosteroid use, previous ocular disease and surgery, systemic diseases, causative organism, features of keratitis, and treatment results were reviewed. A logistic regression analysis was performed to identify the prognostic risk factors.
Results: Thirteen patients (57%) were male and mean age was 57 ± 18 years. Trauma with vegetable matter (30%) was most commonly noted. The causative organisms were identified in 18 eyes (78%) and Aspergillus sp. (7 eyes, 30%) was the most common detected followed by Candida sp. (6 eyes, 26%), Fusarium sp. (3 eyes, 13%) and Penicillium sp. (2 eyes, 9%). A lesion located in the central area was 13 eyes (57%) and exceeding 10 mm2 in size was 15 eyes (65%). Hypopyon was found in 7 eyes (30%). Treatment failed in 9 eyes (39%), and predictor of treatment failure was a lesion exceeding10 mm2 (p < 0.05).
Conclusions: Risk factor for treatment failure included a large lesion size. Therefore, an effort should be made to discern the clinical features of fungal keratitis and to determine appropriate early treatment for a successful treatment outcome.
Keywords
Clinical manifestation Fungal keratitis Risk factor Treatment failure
서 론
진균각막염은 외상, 면역저하자에 의해 주로 생기는 질환으로 최근 각막질환의 스테로이드 점안제 사용의 증가와 진균동정법의 발전으로 진균 각막염에 대한 보고가 증가하고 있다[1]. 그러나 진균각막염의 경우 임상적으로 세균성 각막염이나 헤르페스각막염과 감별이 어려우며 또한 다른 안과적 질환과 동반되어 있는 경우 간과하기 쉽다. 또한 진균은 세균성 각막염과 비교하였을 때 심층기질을 침투하여 각막찰과에 의한 배양 시 검출률이 낮고 데스메막을 통과하여 전방에 침투되는 경우가 많아 항진균제 점안액에 대한 효과도 떨어져 치유율이 다른 각막염에 비해 현저히 낮은 편이고 안내염이 합병되는 경우도 세균성 각막염에 비해 높은 것으로 보고되고 있다[2].
진균각막염을 일으키는 흔한 원인균으로는 아스퍼질루스 (Aspergillus)이며 푸사륨 (Fusarium)과 칸디다 (Candida) 등이 알려져 있으며[3], 진단은 고령의 환자, 식물이나 흙을 통한 각막손상, 이전 각막질환, 선행 스테로이드 사용 등의 과거력을 토대로[4] 세극등 현미경 소견과 더불어 수산화칼륨 (KOH) 도말검사 및 진균동정을 시행하지만 양성율이 낮은 실정이다[5]. 현재 사용되는 점안 약제인 나타마이신 (natamycin)은 푸사륨과 효모 (Yeast) 에 효과적이며 암포테리신B (amphotericin B)는 칸디다, 보리코나졸 (voriconazole)은 아스퍼질루스에 효과적인 것으로 알려져 있다[1],[5]. 따라서 본 연구에서는 지역 거점 대학병원에서 최근 3년간 발생한 진균각막염의 실태와 함께 이를 토대로 치료 후 치료실패의 위험인자에 대한 분석을 통해 향후 본 질환의 치료에 유용하게 활용될 수 있는 임상적 기초를 마련하고자 하였다.
대상과 방법
2012년부터 2014년까지 본원에서 진균각막염으로 진단된 후 치료를 받은 경우로 6개월 이상 추적관찰이 가능하였던 23명 23안을 대상으로 의무기록을 이용한 후향적 연구를 시행하였다. 환자의 성별, 나이, 외상의 과거력, 각막염 발생 전 안질환 및 안수술, 부신피질호르몬제제 사용 및 전신질환 여부를 조사하였고, 초진 시 증상과 시력, 각막염의 양상 및 전방축농 유무를 조사하였는데, 이 때 각막병변은 그 위치에 따라 각막병 변이 중심부 반경 2 mm 이내에 있는 것을 중심부, 각막 윤부에서 2 mm 이내에 있는 것을 주변부, 상기 두 범주 사이에 있는 것을 중심주위부, 그리고 각막 전부를 거의 포함하는 것을 전체성으로 정하였다. 병변의 면적은 측정된 가장 긴수직 길이 및 수평 길이를 곱하여 mm2 단위로 표시하였고, 세극등 현미경으로 측정된 전방축농의 높이는 mm 단위로 표시하였다.
진균각막염의 진단은 전형적인 임상적 특징을 가지고 있고 특수염색검사 또는 진균배양검사에서 양성인 경우로 정의하였는데, 세극등 현미경 검사상 각막에서 불규칙하거나 깃털 모양의 경계를 가진 회백색 침윤, 융기된 병변의 가장자리, 경계가 분명한 난원형 궤양, 각막내피반, 위성병변 및 면역륜 등의 적합한 소견이 관찰되며, 전방에서 염증반응이나 축농이 있어 임상적으로 소견이 적합하다고 판단될 때로 간주하였고, 특수염색검사로 10% KOH 도말검사 및 Gram 염색, Giemsa 염색, Gomori methenamine silver 염색을 시행하였으며 진균배양검사는 각막 침윤이 있는 부위의 검체를 채취하여 Sabouraud 배지, blood 배지, chocolate 배지에 접종 후 실온에서 시행하였다. 검체 채취 시 주변으로부터 오염확률을 줄이기 위해 각막 침윤부위를 수 차례 적극적으로 각막 찰과를 시행하였다[6],[7].
진균각막염의 치료는 5% natamycin (Natacyn®, Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, USA) 점안제를 매시간 점안하고 전신적으로 fluconazole을 투여하는 것을 기본으로 하였고, 5% natamycin 점안 제가 가용하지 않을 경우에는 0.2% amphotericin B 점안약을 대신 사용하였다[8],[9]. 진균제의 사용은 임상 경과에 따라 용량을 줄여가며 8주 이상 사용을 원칙으로 하였다.
치료 성공은 수술적 치료 없이 전방축농의 소실, 각막상피결손의 완전 치유 및 반흔형성이 이루어지면서, Snellen 시력표에서 1줄 이상의 시력 호전이 있거나 안전수지 이하의 시력에서 0.1 이상의 시력이 보이는 경우로 정의하였다[10],[11]. 치료 실패는 항진균제의 점안 투여 및 전방내 주입술에도 불구하고 각막 침윤이 증가하거나 각막 천공이 발생하여 수술적 치료를 시행 받고 시력호전이 없었던 경우로 정의하였다[10],[11].
통계 분석으로 치료 성공군과 실패군의 비교는연속형변수는 student t-test를 사용하여 비교하였고, 단변량 로지스틱 회귀분석 (Univariate Logistic Regression Analysis)에서 p-value가 0.1 이하인 변수를 이용하여 다변량 로지스틱 회귀분석 (Multivariate Logistic Regression Analysis)를 실시하였고, p-value가 0.05 이하인 경우를 의의있다 하였다.
결 과
대상환자 23명 23안 중 남자는 13명 (57%), 여자는 10명 (43%)이었으며, 연령은 13세부터 89세까지로 평균 57 ± 18세였고, 50대 미만이 3명 (13%), 50대와 60대가 15명 (65%), 70대 이상이 5명 (22%)이었다. 추적경과 관찰기간은 6개월부터 35개월까지로 평균 9.6 ± 10.8개월이었다. 외상의 원인에 대한 조사에서 전체적으로 식물에 의한 경우가 7안 (30%)으로 가장 많았고, 그 다음으로 콘택트렌즈에 의한 경우가 6안 (26%)이었다 (Table 1). 조사된 안표면질환은 Table 1과 같았으며, 각막염 발생 전 안수술의 과거력을 가진 경우는 7안 (30%)이었고, 동반된 전신질환은 당뇨병 (7예)과 고혈압 (6예) 등이었다 (Table 1). 스테로이드 안약을 점안한 경우는 4명 (17%)이었다.
진균각막염의 원인으로는 아스퍼질루스 (Aspergillus)가 7안 (30%), 칸디다 (Candida)가 6안 (26%), 푸사륨 (Fusarium)이 3안 (13%), 페니실리움 (Penicillium) 이 2안 (9%)이었다. 배양검사 음성인 5안은 KOH 도말검사 양성이거나 균사만 검출된 경우는 각각 1안 (4%)이었으며 3안 (13%)에서는 KOH 도말검사에서도 양성이었고 균사도 검출되었다.
세극등 검사 소견으로는 거친 표면 (Fig. 1A), 깃털 모양의 침윤 (Fig. 1B), 융기된 병변부 (Fig.1C), 융기된 경계부위 (Fig. 1D) 등 진균각막염의 다양한 임상양상을 나타냈다. 병변의 위치는 중심부에 위치한 경우가 가장 많았고 (13안, 57%), 병변의 크기는 65% (15안)에서 10 mm2 이상이었으며, 30% (7안)에서 전방축농이 관찰되었다 (Table2). 치료 전 최대교정시력은 평균 1.57 ± 0.95에서 치료 후 1.24 ± 0.99로 유의하게 호전되었으며 (p = 0.000), 초진 시 교정시력은 0.1 미만인 경우가 57% (13안)로 가장 많았으나, 치료 후 시력호전을 살펴보면 스넬렌시력표로 1줄 이상의 시력증가가 있었던 경우가 61% (14안)로 나타났다 (Table 3).
치료성적 분석에서 약물요법으로 치유된 경우가 대부분 (83%)이었으나, 수술적 요법으로 치료 적각막이식술, 공막이식술, 결막판피복술 및 안구 내용제거술이 각 1안에서 시행되었다 (Table 4). 14안 (61%)에서는 치료에 성공하였고, 9안 (39%) 에서는 치료에 실패하였으며, 치료실패의 위험인자에 대한 통계학적 분석은 Table 5와 6에 기술하였다. 단변량 분석에서 통계학적으로 의의가 있었던 인자들은 스테로이드 점안제를 사용한 경우, 각막병변의 크기가 10 mm2 이상인 경우, 초진시력이 0.1 미만인 경우이었고 (Table 5), 이를 로지스틱 회귀 다변량 분석으로 검정한 결과 각막병 변의 크기가 10 mm2 이상인 경우가 유의한 위험 인자로 확인되었다 (Table 6).
*CI = confidence interval; †BCVA = best corrected visual acuity; ‡p-value < 0.01
*CI = confidence interval; †BCVA = best corrected visual acuity; ‡p-value < 0.01
고 찰
최근 국내에서도 진균각막염에 대한 보고가 늘어나고 있으나 진균각막염은 진단이 어렵고 진단후에도 사용할 수 있는 약제가 한정적이기 때문에 불량한 시력예후를 나타낼 수 있으며 실명의 원인이 되기도 한다[12]. 따라서 진균각막염의 적절한 치료를 위해서는 임상적인 소견과 주의깊은 관찰, 각막궤양부 찰과와 배양에 의한 원인균 규명, 적절한 항진균제의 선택이 이루어져야 한다.
진균각막염은 여자에서보다 남자에서 발생율이 높았는데 이는 남자가 여자보다 사회활동 및 생산활동이 많아 각막외상에 노출될 위험성이 크기 때문인 것으로 생각된다[13],[14]. 호발연령은 대부분이 50대에서 70대를 포함하고 있어, 국내보고의 60대 및 50~60대가 많았다는 보고와는 일치했지만[15],[16], 국외보고에 비해서는 높은 호발 연령대를 나타내었다[17],[18]. 이는 지역적 특색이 반영된 것과 함께 고령으로 인한 면역력의 저하로 외상이 주어질 경우 진균각막염 발병으로 이어지는 경우가 높기 때문인 것으로 생각된다. 본 연구에서는 진균각막염 환자의 87% (20/23)에서 각막외상의 병력이 있었고 외상의 원인 중 식물성 및 콘택트렌즈가 흔한 원인으로 나타나, 이는 감염각막염 중 진균각막염에서 각막외상이 가장 많이 관찰되었다는 보고[10] 및 진균각막염에서는 외상이 유의한 발병인자라고 한 보고[19]와 동일한 소견으로, 감염각막염의 감별진단 시 외상의 병력이 있는 경우에는 진균각막염의 가능성을 염두해 두어야 할 것으로 사료된다. 또한 4안에서는 스테로이드 점안제가 부적절하게 사용되고 있음이 확인되었는데 이는 진균각막염의 경과를 악화시키는 원인으로 작용할 수 있기 때문에 임상적으로 스테로이드 점안제 남용에 대한 주의가 강조 되어야 할 것으로 생각된다.
진균의 배양양성률은 본 연구에서 78.2%이었으며, 이전 국내 연구[20] 92.9%, 호주의 연구[17] 88.0% 와 비슷하였고, 이전 국내 연구[10] 22.6% 및 인도의 연구[21] 21.4% 보다는 높았다. 이는 검사 당시 약제의 노출 정도, 정확한 검체의 채취, 적절한 배지의 선택과 접종, 미생물 검사실의 정도 관리 등 에 따라 차이를 보일 수 있으며, 특히 진균의 경우 각막염이 진행되어 균사가 심부 기질로 침투하게 되면 상층부 기질과 궤양의 경계부에서 획득한 검체에서는 진균이 동정되지 않는 경우가 많다. 따라서 치료에 호전이 없어 진균각막염 치료를 지속할지 임상적으로 판단이 어려운 경우에는 각막절제를 통한 조직채취, 전방천자 또는 각막생검 등을 실시하여 진균에 의한 경우임을 확실히 한다면 추가적 치료에 결정적인 도움을 줄것이다. 가장 흔히 동정된 균주는 본 연구에서는 아스퍼질루스 및 칸디다로 나타났으며, 국내 연구에서는 푸사륨[15],[12] 및 칸디다[10], 호주의 연구에서는 칸디다[17], 인도의 연구에서는 푸사륨[13]으로 확인되어 지역에 따라 다양한 균주 분포를 보임을 확인할 수 있었다.
본 연구에서는 치료 후 스넬렌시력표에서 1줄이상 시력호전을 보였던 경우는 61%, 시력이 동일하거나 저하된 경우가 39%로 나타났으며, 이는 국내보고에서 1줄 이상 시력호전 55%, 동일 혹은 저하된 경우 45%와 유사하였다[10]. 이러한 분포는 진균각막염의 경우 초진 및 최종 교정시력이 다른 감염각막염에 비해 불량한 소견을 보이는 것으로[10], 진균각막염의 경우 보다 빠른 진단과 적절한 초기치료가 중요함을 알 수 있었다. 그러므로, 본 연구에서 시행된 0.2% amphtericn B 혹은 5% natamycin 점안제 사용과 전신적 fluconazole 경구투여 외 보다 적극적인 전방내 amphotericin B 주입술을 비롯하여 voriconazole을 이용한 치료가 시행되어야 할 것이고 향후 그 결과에 대한 분석이 필요할 것으로 생각된다.
수술적 요법은 진균각막염 환자의 16%에서 시행되었는데, 이는 전체 감염각막염 환자 중 16.8%에서 시행된 국내 연구[10]와 유사하였으며, 뉴질랜드 연구[22]의 28.2%나 호주 연구[23]의 43.7% 보다는 적었다. 수술적 요법의 적용 빈도가 이처럼 다양한 것은 각 연구마다 대상환자의 병변 정도가 상이하기 때문인 것으로 생각되는데, 특히 안구내용물제거술을 시행한 경우는 4%로 나타나, 16.1%의 국내보고[10] 보다 적었는데, 이는 본 연구에서 진균각막염의 증례가 부족한 제한점으로도 사료된다. 따라서 진균각막염에서는 수술적 요법의 필요성도 빠르게 판단하여 안구표면재건술을 적절한 시기에 시행하여 안구내용제거술에 이르는 심각한 문제를 피할 수 있도록 하는 노력이 필요할 것이다.
본 연구에서는 단변량 분석을 통한 다변량 분석결과 초진시의 병변 크기가 10 mm2 보다 큰 경우 치료실패의 유의한 위험인자로 나타났다. Lalitha 등[24]은 진균각막염 환자의 치료실패 위험인자로 다변량 분석결과 병변의 크기가 14 mm2로 크거나 전방축농이 존재하는 경우, 아스퍼질 루스가 동정된 경우를 들었고, Wong 등[19]은 세균 각막염와 진균각막염의 위험인자와 치료결과를 비교한 보고에서 진균각막염은 외상에 의한 경우가 발병의 위험인자로서 의의있게 차이가 있었고, 세균각막염에 비하여 각막 천공이 발생하거나 각막이식술이 필요한 경우가 각각 5.2배와 5.8배 높다 하였으며 이는 병변의 크기와 연관이 있다 하였다. 즉, 각막병변의 크기가 공통적으로 유의한 위험인자로 나타났는데, 이는 병변의 크기가 클수록 기질 침윤 및 융해가 심한 경향을 보이고 상피결손이 회복되는 시간이 오래 걸릴뿐 아니라 이로 인해 창상치유과정에서 심한 각막반흔을 남기기 때문인 것으로 생각된다. 그러므로, 진균각막염 치료에 있어 위험인자를 파악하여 불량한 예후를 나타낼 수 있는 경우에는 환자에게 예후에 관한 충분한 설명을 하여야 할 것이며, 적극적인 진단과 치료 노력이 필요할 것이다.
결 론
진균각막염으로 진단된 환자 중 50대 이상이 87%로 대부분 고령에서 발생함을 알 수 있었고 외상이 87%로 가장 많아 각막염에서 외상 이력이 있을 경우 진균각막염을 의심할 수 있는 근거가 된다고 할 수 있겠다. 78%에서 진균이 동정되었고 아스퍼질루스, 칸디다, 푸사륨, 페니실리움 순으로 동정되어 다양한 균주의 분포를 보임을 확인할 수 있었다. 임상양상으로는 병변이 중심부에 위치한 경우가 57%로 가장 많았고, 10 mm2 이상의 병변이 있는 경우 치료실패와 유의하게 연관됨을 알 수 있었다. 또한 61%에서 1줄 이상의 시력호전을 보였는데 이는 세균각막염에 비해 불량한 소견으로 빠른 진단과 더불어 수술적 치료 등 적극적인 치료가 필요할 것으로 생각된다.
본 연구의 제한점으로는 대상환자의 수가 많지 않았고, 의무기록에 근거한 후향적 연구로 과거력에 관한 정보가 부족했다는 점, 일차약제로 사용되는 나타마이신 점안제의 경우 국내사정으로 인해 일부에서는 치료약제로 사용되지 못했다는 점 등이 있으므로 향후 이러한 제한점을 보완한 추가 연구가 필요할 것으로 생각된다.
본 연구결과는 진균각막염의 유발인자 및 임상적 특징에 관한 이해도를 높이는데 중요한 기여를 할 것이며, 치료실패와 관련된 위험인자들을 통해 치료방법 결정 및 예후 예측에 관해 도움을 줄 수 있을 것으로 기대된다.
Acknowledgment
This work was supported by the year 2015 clinical research grant from Pusan National University Hospital.
Conflict of interest
The authors declare that there are no conflicts of interest.
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