pISSN : 3058-423X eISSN: 3058-4302
Open Access, Peer-reviewed
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Hyun Chang Ko,Woo Il Kim
http://dx.doi.org/10.17966/KJMM.2016.21.3.59 Epub 2016 October 03
Abstract
Onychomycosis is a chronic fungal nail infection which is notoriously difficult to eradicate. In spite of the selection of appropriate oral or topical antifungal medications, treatment failure or recurrences are frequent. Different therapeutic strategies must have been considered to improve the short- and long-term efficacy outcomes. These strategies are followed as: (1) correct diagnosis and classification of onychomycosis, (2) individually tailored treatment regimen, (3) maximizing method of antifungal efficacy, (4) reducing relapse and reinfection.
Keywords
Antifungal agents Onychomycosis Treatment outcome
서 론
손발톱진균증은 피부사상균(dermatophytes), 효모균(yeasts), 피부사상균 외 사상균(nondermatophyte molds) 등의 단독 또는 혼합감염에 의한 손발톱감염증으로 피부과 외래에서 관찰되는 손발톱질환 중 약 50%를 차지하는 흔한 질환이다[1].손발톱진균증은 불편감을 유발할 뿐만 아니라 변색이나 과각화증 등의 임상적 변화를 유발하여 미관상 좋지 않은 외형으로 환자의 삶의 질에 나쁜 영향을 줄 수 있다[2]. 손발톱진균증의 치료는 크게 약물적 치료와 비약물적 치료로 나눌 수 있고 경구 항진균제와 국소 항진균제로 구성된 약물치료가 주된 방법이다. 경구 항진균제는 국소 약물에 비하여 투여 기간(3~6개월)이 짧고 치유율이 높은 장점이 있으나 간독성이나 약물상호작용 등의 부작용과 같은 단점이 있다[3]. 국소 항진균제는 1~2개의 손발톱을 침범하는 백색얕은형(white superficial type)의 치료에는 좋은 치료법이 될 수 있으나 약물 침투의 효율이 낮아 과각화증을 동반한 손발톱밑형(subungual type)에서는 효과가 제한적이다[4].
현재까지 임상에서 적용되는 손발톱진균증의 치료 중 가장 효과가 우수한 것으로 알려진 경구터비나핀의 경우에도 단지 38% 정도의 완치율(complete cure rate)을 보이고[5], 경구 약제치료 종료 이후 환자의 10~53%는 재발을 보일 수 있다[6].이러한 이유로 손발톱진균증의 치료효과를 증가시킬 수 있는 방법에 대한 모색이 필요하며 본고에서는 4가지 방향의 치료전략들에 대하여 기술 하고자 한다.
손발톱진균증의 진단과 진균 특성에 맞춘 치료
1. 정확한 진단과 감염의 원인균을 고려한 치료
손발톱진균증의 치료를 위해서는 정확한 진단이 무엇보다 필수적이다. 많은 손발톱질환들이 과각화증이나 손발톱박리증의 증상을 보일 수 있고, 특히 꽉 끼거나 잘 맞지 않는 신발의 착용에 의한 반복적인 외상은 손발톱단위에 변형을 유발할 수 있어 정확한 감별진단이 필요하다. 국내의 한 보고에 의하면 손발톱진균증의 치료를 위하여 국소 및 경구 항진균제를 투여받았던 환자 159명 중 48명(30.2%)은 손발톱거침증(trachyonychia) 등의 다른 손발톱질환이었음을 확인하고 적지 않은 환자들에서 손발톱진균증으로 오진되어 불필요한 항진균제 치료가 이루어졌음을 제시하여 정확한 진단이 효과적인 치료를 위한 첫 단추임을 알려주고 있다[7]. 따라서 치료 전 정확한 손발톱진균증의 진단을 위하여 KOH 검사, 진균 배양검사, 병리조직검사, polymerase chain reaction (PCR) 검사 등을 통하여 손발톱 내 진균의 존재 유무를 확인하는 것이 필수적이다.
일단 손발톱진균증으로 정확하게 진단되고 나면 원인균에 따른 적절한 항진균제의 선택이 필요하다. 여러 연구에서 피부사상균에 의한 손발톱진균증은 터비나핀(terbinafine)이 이트라코나졸(itraconazole)보다 효과적이며, 반면 칸디다나 피부사상균 외 사상균의 경우는 이트라코나졸이 더 우수한 효과를 보이는 것으로 보고하였다[8],[9].
2. 진균 생활사를 이용한 치료
진균은 생물학적 주기나 주위 환경에 따라 휴면상태 포자(dormant spore) 또는 성장 균사(growinghyphae)의 형태로 존재한다. 성장에 적절한 습도와 영양분이 풍부한 환경에서 진균의 포자는 균사의 형태로 발아하게 된다. 감염된 손발톱에는 균사와 포자가 모두 존재할 수 있으나 균사에 비해 포자는 항진균제 치료에 저항을 보인다[10]. 따라서 포자에서 균사로 발아를 유도하는 여러 방법들이 손발톱진균증의 치료에 적용될 수 있다. 예로, 네일락카는 손발톱판과 손발톱바탕질로부터 수분의 증발을 방지하여 포자의 발아를 유도할 수 있다[11]. 그리고, 감염된 손발톱판에 진균 배양 검사에서 사용되는 클로람페니콜과 사이클로헥시마이드를 포함한 사브로 덱스트로오스 배지 조각의 부착을 병행하면 항진균제의 효과를 올릴 수 있다[12],[13]. 하지만 이 방법은 손발톱에서 진균의 과도한 증식을 유발할 수도 있으므로 주의가 필요하다.
3. 진균 균막(biofilm)의 형성을 억제하는 치료
대부분의 진균들은 표면에 세포 외 기질로 구성된 균막을 형성하는 데, 이러한 균막은 숙주 면역세포의 공격으로부터 회피하여 임상적인 감염을 유발하고, 진균의 성장, 그리고 항진균제에 대한 저항에 기여할 것으로 생각된다[14]. 여러 연구에서 이 세포 외 기질 성분의 형성을 억제하거나 분해하는 방법들이 제시되고 있고 이러한 방법을 병행하여 항진균제 치료의 효과를 올릴 수 있다[15]. 대표적인 예로, DNAse 같은 효소가 균막을 분해시킬 수 있고[16], 쿼럼센싱 물질(quorum-sensingmolecules)은 Candida albicans의 균막 형성을 억제할 수 있다[17]. 또한 키토산, Streptococcus thermophilus 바이오계면활성제(biosurfactant), Saccharomyces boulardii로부터 얻은 카프릭산(capric acid)과 같은 천연물도 진균 균막의 부착과 형성을 억제시킬 수 있다[18],[19],[20].
환자의 특성에 맞춘 치료
1. 손발톱의 감염 중증도와 임상양상을 고려한 치료
손발톱진균증의 중증도와 이환 기간은 전반적인 치유율에 영향을 미친다. 경증 내지 중등도의 경우 국소 항진균제에도 좋은 치료 결과를 기대할 수 있으나 이환 기간이 5년 이상인 중증의 손발톱진균증은 일반적으로 경구 항진균제 치료가 필요하다. 또 침범된 손발톱의 수와 위치, 환자의 전반적인 면역상태 등도 치료 방법의 결정에 고려되어야 할 사항이다. 손발톱진균증에서 특정한 임상양상은 치료 후 결과에 영향을 미칠 수 있는데, 예로 원위손발톱밑형에서 감염이 근위부로 진행할 때 관찰되는 "spike" 양상의 경우 대개 치료실패가 많아 경구 항진균제와 더불어 국소 항진균제의 병용투여나 부분 손발톱박리술(partial nailavulsion)의 병행이 필요할 수 있다[21]. 간혹 손발톱판이 손발톱바닥과 분리되어 빈 공간으로 분리되는 경우가 있는데 이때는 국소 항진균제를 손발톱밑으로 투여하여 손발톱바닥에 전달될 수 있도록 하는 것이 필요하다.
2. 약물상호작용을 고려한 치료
여러 약물을 동시에 복용하는 경우 경구 항진균제는 상호작용을 일으켜 약물 농도에 변화가 일어날 수 있으므로 환자가 현재 복용중인 약제가 무엇인지 확인할 필요가 있다. 예로 CYP450 효소 유도제인 리팜핀을 복용하는 환자에서 터비나핀은 약물 제거가 빨라지고 반면 CYP450 효소 억제제인 시메티딘을 복용하는 경우 약물 제거가 느려진다[22]. 또한 터비나핀은 CYP2D6 효소를 억제하여 세로토닌재흡수억제제와 같은 항우울제나 베타차단제의 대사를 저하시킨다. 이트라코나졸은 CYP3A4 효소를 억제하여 CYP3A4 substrate 약제는 이트라코나졸과 병용투여가 금기이다.
3. 경구 항진균제의 생체이용율을 고려한 치료
캡슐형태의 경구 이트라코나졸은 식사 중이나 식사 직후에 복용 시 낮아진 위 내 pH 환경에서 흡수가 증가해 생체이용율이 증가한다. 반대로 제산제를 복용하는 환자에서는 흡수율이 낮아지므로 콜라와 같은 산성음료를 같이 섭취하면 생체이용율을 올릴 수 있다[22]. 반면 이트라코나졸 용액은 공복상태에서 섭취할 때 생체이용율이 가장 높다[23]. 터비나핀과 플루코나졸은 식이에 영향을 받지 않는 것으로 알려져 있다.
항진균제 효능을 증가시키기 위한 방법
1. 손발톱으로 약물 침투를 증가시키기 위한 전략
국소 항진균제는 일반적으로 경구 항진균제에 비하여 치료 성공율이 낮은데, 이것은 도포된 국소 항진균제가 손발톱바닥과 손발톱바탕질에 도달하여 손발톱판에 축적되기 어렵기 때문이다. 국소 항진균제가 손발톱에 잘 침투하기 위해서는 손발톱 케라틴 구조의 붕괴가 필요한데 이를 위하여 아황산나트륨(sodium sulfite)이나 디티오트레이톨(dithiothreitol)과 같은 이황화물 환원제나 젖산, 유레아, 살리실산과 같은 각질용해제 같은 성분이 사용될 수 있다[24].감염된 손발톱을 네일파일을 이용하여 다듬거나 절삭하고, 소파술 및 절제술같이 물리적인 방법을 병행하는 것도 국소약물의 침투를 올리는 데 효과적이다. 또한 40% 유레아된 연고를 이용하여 감염된 손발톱판의 화학적 적출술(chemical avulsion)을 먼저 시행하고 국소 또는 경구 항진균제를 투여하면 약물의 단독 치료 때 보다 진균학적 치유율과 임상적 치유율을 올릴 수 있다[25]. 그 외 이온영동법(iontophoresis)이나 프랙셔널 레이저 등을 이용하여 손발톱판에 미세한 구멍을 내는 마이크로포레이션(microporation)과 같은 방법들도 항진균제의 효율적 전달에 도움이 된다.
2. 복합치료(Combination therapy)
서로 다른 기전의 항진균제를 동시에 투여하여 약물상승작용을 이용하는 방법도 항진균 작용의 범위를 넓히거나 치유율을 증가시킬 수 있다[26]. 또 한 한 가지 항진균제에 내성을 보이는 진균에 대해서도 효과를 기대할 수 있다.
3. 추가치료(Booster or supplemental therapy)
손발톱의 성장이 느리며, 손발톱판이 2 mm 이상으로 두껍거나, 75% 이상의 손발톱판을 침범하였거나, 진균종(dermatophytoma)을 형성하였거나,이전 치료 후 재발의 과거력이 있고, 치료 시작 6개월 후까지 배양검사에서 양성을 보이는 손발톱진균증의 경우 항진균제에 대하여 불량한 치료 효과를 보일 수 있어 초기치료 이후 추가치료가 필요할 수 있다. 추가치료는 대개 3주기의 이트라코나졸이나 3개월간의 터비나핀 경구투여 후 치료 시작 6 내지 9개월 경에 1주기 또는 1개월간의 약물을 추가로 투여하는 방법으로 시행한다[27]. 또한 경구 항진균제의 일반적인 권장 투여 기간보다 길게 복용하는 것도 임상과 진균학적 완치율을 올릴 수 있는 방법이 된다[28].
재발과 재감염을 줄이기 위한 방법
손발톱진균증 환자의 10~53%는 치료 후에도 재발이 일어날 수 있는데, 이는 부적절한 약물치료에 의한 불완전한 치료 때문이거나 기존 또는 새로운 진균에 의한 재감염으로 인하여 나타난다[6]. 재발은 대개 치료 종료 3년 내에 출현하며, 재발을 막기 위해 향후 균사로 발아할 수 있는 손발톱에 남아있는 휴면상태의 포자를 박멸하는 것이 필요하다. 이를 위하여 손발톱에 일정한 농도의 항진균제가 유지될 수 있도록 초기치료 종료 후 에도 감염되었던 손발톱에 국소 항진균제를 주2회로 2년 이상 규칙적으로 바르는 것이 도움이 된다[29]. 경구 항진균제의 종류에 따라서 재발의 빈도가 달리 보고되기도 하는데 일반적으로 터비나핀에 비해 이트라코나졸이 치료 종료 후 재발이 높은 편으로 알려져 있고[30], 이는 터비나핀이 살진균 작용(fungicidal action)을 보이는 것에 비하여 이트라코나졸이 정진균 작용(fungistatic action)을 나타내기 때문으로 추측된다. 진균의 증식을 억제 시킬 수 있는 청결한 환경의 유지도 비약물적인 재발 방지의 방법으로 적용될 수 있다. 특히 맨발로 젖은 장소를 걷지 않거나 통풍이 잘 되는 신발을 착용하는 것이 도움이 되며, 진균 오염이 일어날 수 있는 수영장, 공중화장실, 공중목욕탕을 이용할 때 주의가 필요하다. 실제 수영을 하지 않는 사람에 비하여 수영을 규칙적으로 하는 사람에서 손발톱진균증의 유병율이 3배 정도 높다는 보고도 있다[31].
결 론
항진균제의 높은 생체 외 효능에도 불구하고 실제 임상적 치료에서 손발톱진균증의 치료는 여전히 어려움이 많다. 손발톱진균증 치료의 효과를 올리기 위해서는 진균의 생활사, 손발톱의 내재적 특성, 항진균제의 화학적 특성 등에 대한 고려가 필요하다. 본고에서는 손발톱진균증의 치료효과를 올리기 위한 4가지 전략들을 기술하였다. 첫째, 손발톱진균증과 유사한 임상양상을 보일 수 있는 질환들을 배제한 정확한 진단 하에 진균의 균종과 생활사를 고려한 치료이며, 둘째, 현재 손발톱진균증의 감염 중증도와 침범부위 및 동반 복용 중인 약제와 식이를 고려한 치료이다. 셋째, 항진균제의 효능을 올리기 위하여 국소 약제는 약물 침투를 올릴 수 있는 여러 방법들의 병행이 필요하고 경구 약제는 복합치료나 추가치료로 효능을 올릴 수 있다. 마지막으로 치료 후 재발과 재감염을 예방하기 위하여 국소 항진균제의 규칙적 도포 유지나 청결한 손발 환경 유지가 필요하다.
Conflict of interest
In relation to this article, I declare that there is no conflict of interest.
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